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空军军医大学西京医院风湿科冯媛教授和朱平教授认为，尽管流行病调查、基因连锁研究以及转基因动物模型研究都充分证实
HLA-B27分子在脊柱关节炎
（
SDA
）
发病中的重要作用，然而这种确切作用机制还并不清楚。目前存在有三种主要的假说：
一，
分子模拟假说
(molecularmimicry)
普遍认为
HLA-B27分子或HLA-B27相连肽段与某些病原肽段相似，因此成为一些抗体和（或）CD8
T细胞攻击的靶标。另外，一些人认为是HLA-Ⅱ类分子递呈与HLA-B27相连的肽段，刺激CD4T细胞反应。总之，关节源性致病多肽只存在于关节组织中，特异性地由HLA-B27递呈，但在正常情况下，其递呈水平太低，致使细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocytes,CTL)细胞在胸腺发育过程中经历阳性和阴性选择后，既不能诱导克隆删除，也不能激发免疫应答，当带有某些具有结构同源性蛋白的病毒或细菌感染时，则可致敏耐受的
Ｔ
细胞，从而识别以低水平递呈的关节源性致病肽，引起自身免疫反应而损伤组织，组织损伤所释放的自身抗原又可进一步扩大这种自身免疫，已报道许多革兰阴性菌、病毒、衣原体等感染可引发反应性关节炎，而所有这些细菌都是可以刺激
CTL细胞应答的。
但是，在动物模型中发现：在大鼠和小鼠
绝经供卵成功率β2-MG缺失模型中，这种关节炎症并不需要CD8T细胞的存在，因此传统的HLA-B27肽段β2-MG识别可能在AS发病中并没有起到什么作用。
而且目前仅少量文献报道在患者血清检测到针对细菌与
HLA-B27的交叉抗体HLA-B27限制的CD8T细胞。因此，尽管HLA-B27分子与一些细菌组分免疫原性类似有些患者和正常人体内产生针对HLA-B27以及与HLA-B27、细菌成分有交叉反应的自
身
抗体，但并没有充分的证据表明
A
s
就是对于细菌序列的交叉反应而引起的自身免疫反应而且对于关节源肽假说，有许多环节仍不能肯定，如
CTL如何在胸腺形成自身关节源肽面受，胸腺外自身免疫性CTL耐受如何被打破。这些问题仍需进一步的研究。
二，
HLA-B27异常形式的免疫识别
通常
HLA-B27分子在内质网中折叠，内质网生月的HLA分子首先是未连接β2M的游离重链(free heavy chain,FHC),通过与一系列经典
伴
侣蛋白的相互作用，游离重链、
β2M与抗原肽以非共价键连接。只有各组分全部组装后
，
HLA分子才被认为是完全成熟的，能被运送到细胞表面。在MHC分子处理过程中如果
一
些组分缺失的话，大多数
MHC-I类分子的重链驻留在内质网中被降解掉。但HLA-B27子不同于其他HLA-I类分子，游离重链在两个必需伴侣分子TAP和tapasin缺失情况
下
供卵试管一次多少钱也能在细胞表面表达。
HLA-B27不依赖伴侣分子TAP和tapasin的这种特性可能是因HLA-B27单聚体形式能保持结构稳定较长时间，从而能得到内质网其他途径形成的肽段
结
合。
HLA-B27的分子另外一个特点，就是因为它的B pocket,在内质网中折叠速度比较慢
，
导致了错误折叠的
HLA-B27重链分子在内质网中聚集，这种错误折叠也导致HLA-B27链降解增加。
HLA-B27结构的另一个特殊之处在于它的B pocket存在一个不成对的第67位半胱氨酸(C67)。尽管这个位点也在其他与SpA无关的HLA分子中发现，但C67以及HLA-B27pocket其他特殊位点，如70位的1 ysine,可能导致了HLA-B27分子的特殊结构。C67的存在能导致在βM不存在情况下，自由重链能形成二硫键结合的同源二聚体结构。这种同源二聚体结构能与两个MHC-I类分子的单抗所识别：HC10(识别MHC-I自由重链)和W6/32(通常识别正确折叠并与β2M连接的MHC-I重链)，但并不为HLA-B27特异的单抗ME1所识别。这种同源二聚体能表达在细胞表面。另外还发现，HLA-B27包含肽段但缺失2M的单链形式也存在于细胞表面。
因此，另外一种假说认为，在多种因素如感染、基因变异和细胞因子等影响下，改变传统的
MHC-I类分子处理过程，细胞表面存在多种HLA-B27异常形式，包括自由重链，重链同源二聚体等，可被特异的CD4T细胞、NK细胞等识别，引起CD4T细胞增殖，炎症信号转导，细胞因子释放，引起炎细胞聚集，从而诱发炎症损伤。Allen等发现HLA-B27分子多种异常形式能被杀伤细胞免疫球蛋白样受体(the killer immunoglobulin receptor,KIR)和免疫球蛋白样转录子(immunoglobulin-like transcripts,ILT)/LIR(LILR)家族所识别，而KIR和ILT主要表达在NK细胞、单核细胞及T细胞，提示HLA-B27分子异常形式的免疫识别可能参与炎症性疾病。有人发现AS中单核细胞上表达高水平的MHC-I类分子自由重链，与疾病炎症水平相关，可能这些表达自由重链的单核细胞参与AS发病。在AS患者当中，也有人发现识别抗原处理过程有缺陷(TAP或tapasin缺失)的CD
4
T细胞。
但是，细胞表面有二聚体形式并不仅限于
HLA-B27分子，在其他分子如HLA-B7和HLA-G以及一些小鼠等位基因都发现存在有这种二聚体形式，而且也有报道对于HLA-A2分子的CD4T细胞的识别，因此这个假说中对于HLA-B27的免疫识别是否在SpA患者具有特异性还有待进一步研究。
总之，尽管
HLA-B27分子存在这么多异常形式，但目前并不清楚是哪种特性参与了SpA发病，也无充分证据表明HLA-B27异常形式的免疫识别参与SpA发病。而且，有关这种假说，很多问题没有解决，如比起HLA-B27阳性健康对照，HLA-B27阳性AS患者是否存在较多的HLA-B27特异性CD4T细胞，这种特异T细胞能否被分离出来。
三，
蛋白错误折叠、内质网应激与炎症反应
研究发现，比起其他等位基因，
HLA-B27有一个特性就是新合成的自由重链折叠以及与β2M的结合非常缓慢，在内质网停留较长时间。一些证据表明HLA-B27分子错误折叠导致在内质网滞留的自由重链，能与免疫球蛋白重链结合蛋白(BIP)结合。而BIP分子是内质网应激(ER stress)的关键感受分子，它与错误折叠蛋白的结合能够激活未折叠蛋白应答(UPR)。这种UPR是机体细胞对外界刺激一种比较保守的反应机制，当细胞受到多种刺激或错误蛋白折叠存在时，能使细胞折叠和分泌蛋白的能力增强。而当这种UPR反应不能缓解这种内质网应激时，细胞最终将走向凋亡。另外，内质网应激也能产生一种内质网超载(ER overload)反应，能活化NF-
ｋ
B,而NF-
ｋ
B能激活许多细胞因子的信号转导，导致一些炎症因子的释放。一些病毒能够激活内质网应激，而一些细菌产物或细菌侵入也能活化N℉-KB,提示这种内质网应激反应可能也是针对外来病原的先天免疫反应的一部分。这两者内质网应激反应将在下文详细讨论。
有研究发现瞬时表达
HLA-B27分子而不是HLA-B8能导致一些UPR有关基因的启动子(promoter)的活化。Gu等人发现，比起RA
，
SpA患者炎症部位的单核细胞中BIP基因过度表达。而且，有一些研究也表明培养细胞中HLA-B27表达的一些非抗原递呈功能，因此产生一种假说，认为在一些特定情况下，HLA-B27分子在内质网的错误折叠和滞留能产生内质网应激(ER stress,UPR or ER overload),从而可能影响抗原递呈细胞如单核-巨噬细胞和效应细胞如K细胞等的功能，改变早期的信号转导，引起前炎症状态，刺激一些细胞因子如TNF-a、IL-1、IL-
6等释放。
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